2023年5月12日，《柳叶刀·肿瘤学》(IF:54.433)在线刊登由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的DAWNA-2研究的主要终点结果报告1。研究结果显示，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑组中位PFS高达30.6个月，降低49%的疾病进展或死亡风险，肿瘤客观缓解率达57.4%。 再添新证，达尔西利大有可为DAWNA-2研究立足中国乳腺癌患者 DAWNA-2研究是一项随机、双盲、多中心，安慰剂对照的注册临床研究，旨在评价达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性，主要研究终点是研究者评估的无进展生存期(PFS)，次要终点包括独立影像委员会评估的PFS、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)、缓解持续时间(DoR)以及安全性(图1)。 图1.DAWNA-2研究设计 2019年7月19日至2020年12月25日从全国42家中心一共筛选580例患者，最终共纳入456名符合入排标准的患者，以2:1的比例随机分配到试验组或对照组。两组患者均使用芳香化酶抑制剂，2.5mg来曲唑或1mg阿那曲唑连续口服。试验组303例每天口服达尔西利150mg连续三周，暂停一周，四周为一个周期，对照组口服安慰剂。根据内脏转移状态，既往是否接受术前或术后的内分泌治疗以及联用哪种芳香化酶抑制剂对患者进行分层。入组患者中位年龄是55岁左右，除了绝经后患者，本研究入组绝经前和围绝经期患者占比39.6%，初诊晚期患者占比40%，更符合我国现阶段乳腺癌患者的流行病学特点，发病高峰年龄较西方国家偏早，初诊晚期患者年龄较轻，大部分患者被确诊时尚未绝经2。 顶刊发布，中国原研再获殊荣DAWNA-2为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗提供新选择 本次期中分析数据截至2022年6月1日，患者中位随访时间为21.6个月。达尔西利组129 (43%)例，对照组95(62%)例患者终止用药。研究结果显示，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑组中位PFS高达30.6个月，相较于安慰剂联合组的18.2个月，降低49%的疾病进展或死亡风险，P<0.0001提示两组的差异具有统计学显著意义(图2)。PFS是指从随机分组开始直到出现肿瘤客观进展或死亡之间的时间，通常代表了当前治疗对于患者生存期的影响。而DAWNA-2研究的生存结果相较于既往其他Ⅲ期研究中晚期一线患者的中位PFS，实现了新的突破(图3)。客观缓解率(ORR)是指肿瘤体积缩小达到基线期的30%以上并能维持最低时间要求的患者的比率，通常用来直接衡量药物的抗肿瘤活性。达尔西利组的ORR高达57.4%，相较于对照组提高了10%，对比其他三种CDK4/6抑制剂，依然是佼佼者(图4)。 图2.无进展生存曲线 图3. 四种CDK4/6抑制剂中位无进展生存期对比 图4. 四种CDK4/6抑制剂客观缓解率对比 本次报道的是期中分析结果，DAWNA-2研究达到了预设的主要终点指标，确证了达尔西利对于晚期一线患者而言，是一种非常有效的治疗药物，可以带来可观的生存时间的延长，为病人提供了一种新的治疗选择。同时亚组分析提示，无论绝经状态如何，患者都可以从达尔西利联合AI的治疗中获益。关于安全性结果，本研究中试验组相较于对照组，主要的Ⅲ级以上不良反应是中性粒细胞减少和白细胞减少，发生率分别为86%和67%，未出现患者因为中性粒细胞缺乏而导致的发热。达尔西利既往研究综合显示其毒性谱是稳定和一致的。这种相对较为单一和集中的不良事件，易于临床医生的集中管理和提前预防。只要遵医嘱定期做好血常规检测，及时对症处理即可很快缓解，患者仍可获得较高的生活质量。 总 结 DAWNA-2研究结果表明，对于HR阳性HER2阴性晚期阶段未接受过系统治疗的乳腺癌患者，达尔西利联合AI的获益远超副作用可能带来的风险，可以作为一线治疗的新选择。DAWNA-2研究纳入了100%中国人群，更多绝经前的患者，纳入了更多年轻的患者，这项临床研究是符合中国的临床实践，也将推动未来更多乳腺癌领域的临床实践。期待DAWNA-2研究结果的公布能惠及更多乳腺癌患者。
参考文献：
1.P. Zhang et al. (2023). The Lancet Oncology. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00172-9
2.Fan L, StRASser-Weippl K, Li JJ, et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol. 2014;15(7):e279-e289. doi:10.1016/S1470-2045(13)70567-9
